Veronika Mančíková, Michal Šmída a jejich kolegové z výzkumné skupiny Funkční genomika z brněnského institutu CEITEC MU ve spolupráci s Interní hematologickou a onkologickou klinikou brněnské Fakultní nemocnice v Bohunicích totiž objevili nový dosud neznámý epigenetický mechanismus. Ten je zodpovědný za snižování hladiny antigenu CD19, který je zcela zásadní pro účinnou vazbu geneticky upravených buněk CAR-T, používaných k boji proti rakovině, když jiné konvenční léčebné metody selžou.
Objev brněnských výzkumníků by tak mohl zvýšit účinnost odpovědi na tuto personalizovanou léčbu rakoviny, která je extrémně finančně náročná. Výsledky výzkumu byly publikovány v srpnovém vydání mezinárodního odborného časopisu Journal for Immunotherapy of Cancer.
Imunoterapie proti rakovině, která využívá vlastní geneticky upravené T-lymfocyty pacientů (takzvané CAR-T buňky), představuje nový a slibný způsob léčby zejména u pacientů s hematologickými nádory. Zatímco účinnost této terapie u solidních nádorů je zatím značně omezená, její aplikace v hematoonkologii dosahuje pozoruhodné úspěšnosti, a to zejména u CAR-T buněk cílících na protein CD19, který se nachází na B-lymfocytech.
Tým vědců pod vedením Michala Šmídy přitom nedávno objevil zcela nový mechanismus způsobující ztrátu antigenu CD19 a dokonce popsal, jak lze hladiny CD19 regulovat. „Jako první na světě jsme ukázali, že hladiny CD19 jsou regulovány epigenetickým mechanismem, který způsobuje plasticitu a aktivní regulaci hladiny CD19 maligními buňkami. Kromě toho se nám také podařilo prokázat, že blokováním tohoto epigenetického mechanismu můžeme tento proces zvrátit, a znovu tak zvýšit požadovanou hladinu CD19,“ vysvětlil Michal Šmída.
Podle něj se jedná o vůbec první objevený mechanismus, který lze farmakologicky využít. „Konečně můžeme kontrolovat hladiny CD19 pomocí nasazení specifických látek. Naše zjištění navrhují použití demetylačních činidel DNA k blokování popsaného epigenetického mechanismu, díky kterému se vyhneme selhání CAR-T buněk. Jakmile budou naše výsledky úspěšně otestovány na myších modelech, mohly by být tyto látky použity v kombinaci s CAR-T buňkami, a zvýšit tak účinnost této terapie,“ upřesnil Šmída.
CAR-T buněčná terapie přinesla nové naděje na vyléčení některých hematoonkologických pacientů, kteří nereagují na standardní možnosti léčby. To vyvolalo obrovský zájem po celém světě a zmíněná terapie se úspěšně uplatňuje i v tuzemsku. Postup generování CAR-T buněk je však technicky a finančně velmi náročný. Náklady na CAR-T buněčnou terapii u jednoho pacienta dosahují až deseti milionů korun.
U 30 až 60 procent pacientů však nakonec dojde k relapsu choroby, který je často způsoben ztrátou cílového proteinu CD19 z povrchu maligních buněk. Zatímco některé mechanismy ztráty CD19 jsou již známy, velká část případů zůstává nevysvětlena. Kromě toho žádný z momentálně známých mechanismů odpovědných za ztrátu CD19 dosud nemohl být využít k prevenci či léčbě relapsu.